Les maladies infectieuses sont parmi les causes les plus fréquentes de mortalité chez les plus de 2,5 millions d’enfants de moins de 5 ans (U5) décédés en 2018 en Afrique subsaharienne. De nouvelles approches de traitement et de prévention de ces maladies sont nécessaires pour augmenter la survie des enfants. La Sierra Leone a l’un des taux de mortalité infantile U5 les plus élevés au monde. On estime que 32 000 enfants meurent chaque année, les principales causes de décès étant les affections néonatales, le paludisme, la pneumonie et la diarrhée. En Sierra Leone, les informations disponibles sur le fardeau du paludisme indiquent qu’il est à l’origine de 38 % des décès chez les enfants de moins de cinq ans.

Des études récentes ont montré que l’azithromycine – un antibiotique macrolide ayant un certain effet antipaludique – est associée à une réduction significative de la mortalité infantile lorsqu’elle est utilisée dans le cadre d’une administration massive de médicaments pour l’élimination du trachome dans certains pays d’Afrique subsaharienne où les taux de mortalité infantile dépassent de loin les objectifs de développement durable. Toutefois, malgré les avantages potentiels de cette intervention, plusieurs questions scientifiques fondamentales doivent trouver de réponses avant qu’elle ne puisse être recommandée pour une mise en œuvre à grande échelle.

Le traitement préventif intermittent du paludisme chez les nourrissons (IPTi) à base de sulphadoxine-pyriméthamine (SP), rebaptisé par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) “chimioprévention du paludisme pérenne” (PMC), s’est révélé efficace pour réduire les cas de paludisme clinique chez les nourrissons. Le IPTi-SP constitue l’une des stratégies les plus rentables pour lutter contre le paludisme. En 2010, l’OMS a recommandé l’IPTi pour la lutte contre le paludisme chez les enfants vivant dans des zones de transmission modérée-à-élevée où la résistance à la SP n’est pas élevée (définie par une prévalence ≤50% de la mutation K540E du gène de la dihydroptéroate synthase (dhps) de l’enzyme de Plasmodium falciparum) et administrée en même temps que le DTP2, le DTP3 et la vaccination antirougeoleuse. Jusqu’à récemment, la Sierra Leone était le premier et le seul pays à avoir mis en œuvre le IPTi-SP depuis 2018 à l’échelle nationale. L’extension de la protection contre le paludisme jusqu’à dans la deuxième année de vie grâce au IPTi pourrait être bénéfique, conformément aux recommandations actualisées de l’OMS concernant la chimioprévention du paludisme chez les enfants.

Afin d’augmenter les stratégies rentables qui améliorent la survie des enfants dans les contextes où la mortalité est la plus élevée, cet essai vise à évaluer l’impact de l’azithromycine administré en même temps que le IPTi-SP (dans le cadre du Programme élargi de vaccination (PEV)) sur la mortalité globale jusqu’à l’âge de 18 mois en Sierra Leone.

Objectif général

Évaluer l’impact de l’azithromycine administrée dans le cadre du Programme élargi de vaccination, en plus du IPTi-SP, sur la mortalité toutes causes confondues à l’âge de 18 mois en Sierra Leone.

Objectifs spécifiques

1. Évaluer l’effet sur la mortalité toutes causes confondues jusqu’à l’âge de 18 mois de l’ajout de l’azithromycine à 6 semaines, 9 et 15 mois à l’IPTi-SP administré à 10, 14 semaines, 6, 9, 12 et 15 mois en même temps que les vaccinations de routine du PEV.
2. Évaluer les effets indésirables associés à l’administration de l’azithromycine.
3. Évaluer le développement potentiel d’une résistance aux macrolides.
4. Déterminer les interactions potentielles entre l’azithromycine et certaines vaccinations de routine du PEV (rougeole, rubéole et fièvre jaune).
5. Déterminer l’effet des interventions sur les indicateurs liés au paludisme.
6. Évaluer le risque potentiel de développement d’une résistance parasitique par rapport à la sulphadoxine-pyriméthamine.
7. Examiner les implications pour le système de santé de l’ajout de l’azithromycine au PEV et l’acceptabilité de cet ajout par les prestataires de santé et les participants.

Conception de l’étude

L’étude est un essai clinique à deux bras, randomisé individuellement, en double aveugle et contrôlé par placebo, portant sur l’administration d’azithromycine à de jeunes enfants de Sierra Leone.

Bras de l’étude :

1. Azithromycine lors de la visite DTP1 à l’âge de 6 semaines, azithromycine (plus IPTi)* lors de la visite rougeole à l’âge de 9 mois et azithromycine (plus IPTi)* lors de la visite de rappel rougeole à l’âge de 15 mois.
2. Placebo lors de la visite DTP1 à l’âge de 6 semaines, placebo (plus IPTi)* lors de la visite rougeole à l’âge de 9 mois et placebo (plus IPTi)* lors de la visite de rappel rougeole à l’âge de 15 mois.

*Le IPTi sera administré dans les deux groupes d’étude à l’âge de 10 et 14 semaines et à l’âge de 6, 9, 12 et 15 mois.

Critère d’évaluation principal

Taux de mortalité toutes causes confondues à l’âge de 18 mois

Critères d’évaluation secondaires

1. Taux de mortalité par cause à l’âge de 18 mois
2. Mortalité liée au paludisme à l’âge de 18 mois
3. Incidence des admissions à l’hôpital toutes causes confondues
4. Incidence des consultations externes toutes causes confondues
5. Incidence des consultations externes pour paludisme confirmé (TDR positif)
6. Incidence des hospitalisations pour paludisme confirmé (frottis sanguin positif/TDR positif)
7. Fréquence et gravité des effets indésirables des médicaments
8. Prévalence de la résistance à la sulphadoxine-pyriméthamine chez les enfants de moins de 5 ans
9. Prévalence de la résistance aux macrolides dans les isolats nasopharyngés
10. Prévalence de la résistance aux macrolides dans les bactéries intestinales
11. Proportion d’enfants ayant des réponses d’anticorps protecteurs aux vaccinations spécifiques du PEV de routine (rougeole, rubéole et fièvre jaune).

L’essai sera mené dans trois districts de la Sierra Leone, à savoir Bombali, Port Loko et Tonkolili, et impliquera 14 établissements de soins de santé primaires dans ces districts.

Une échantillon de 20 560 nourrissons (10 280 par groupe azithromycine/placebo) a été estimée pour montrer une réduction de 16,6 % de la mortalité toutes causes confondues à l’âge de 18 mois, avec une puissance statistique de 80 % et une erreur alpha de 0,05.

La population étudiée sera constituée de nourrissons fréquentant les services du PEV pour l’administration du vaccin Penta 1 à l’âge de 6 semaines.

Critères d’inclusion

• Les parents/tuteurs acceptent de participer et ont signé la fiche de consentement éclairé
• Poids corporel égal ou supérieur à 2,5 kg
• Âgés de 5 à 10 semaines au moment du recrutement
• Résidence permanente dans la zone d’étude ou la zone de l’établissement de santé
• Sans allergie ou contre-indication connue aux macrolides
• Sans allergie ou contre-indication connue à la SP
• D’accord pour achever le PEV dans le centre de santé de recrutement.

Critères d’exclusion

• Poids du participant inférieur à 2,5 kg
• Âgés de plus de 10 semaines au moment du recrutement
• Résider en dehors de la zone d’étude ou prévoir de déménager dans les 12 mois suivant l’inscription
• Antécédents connus d’allergie ou contre-indication aux macrolides
• Antécédents connus d’allergie ou contre-indication à la SP
• Présentant des signes de maladie aiguë au moment du recrutement ou ayant été diagnostiqués comme souffrant de maladies hépatiques, cardiaques ou rénales chroniques
• Participation à d’autres études d’intervention.